Por Amicar Pérez-Riverol:
Hoy propongo usar la Virología para entender algunas de las estrategias de intervención farmacéutica que están siendo desarrolladas para frenar el avance del SARS-CoV-2.
Los virus son básicamente complejos macromoleculares constituídos por ácidos nucleicos (ADN o ARN), proteínas y en algunos casos (lípidos). Los virus no pueden replicarse de forma independiente por lo que necesitan infectar una célula para, tras varias etapas, producir una progenie. De manera general estas etapas son: unión a la célula, entrada, síntesis macromolecular con replicación del genoma, ensamblaje de los nuevos viriones y liberación de la progenie. De lo que se trata entonces es de conseguir bloquear alguna de estas etapas. Comenzando por donde debe ser, analicemos qué estrategias podemos usar para impedir la unión.
1. Lo que ven en i) - superior izquierda - es una representación gráfica del SARS-CoV-2, que es un virus envuelto. Esto significa que su genoma (ARN de simple cadena) está protegido por una capa lipoproteica, la envoltura. Dentro del grupo de proteínas virales que conforman la envoltura del SARS-CoV-2 como de su primo SARS-CoV, está la proteína S (de spike), antireceptor viral, y que como se observa una proteína muy expuesta. Esto es clave. La proteína S media el primer contacto (unión) del virus con la célula hospedera - a ser infectada -.
2. Como la envoltura (ii) es una estructura lipoproteica (tiene lípidos), es susceptible a los detergentes. Los jabones y detergentes destruyen la integridad de la envoltura, dejando al virus sin antireceptor y al genoma viral expuesto antes de entrar a la célula, lo que provoca su degradación. No envoltura, no partícula viral infectiva, no unión, no infección. No nada. Lavarse las manos aunque no es una intervención farmacéutica, es la estrategia más eficiente, barata y segura que tenemos para impedir la infección por SARS-CoV-2. Y otros virus!
3. Los virus se unen a las células que infectan a través de receptores de superficie, que pueden ser una o varias moléculas. La unión del SARS-CoV-2 con nuestras células se produce a través del reconocimiento entre la proteína S (spike o espícula) y la ACE2 (iii) (receptor), una molécula que se encuentra en la superficie de diferentes tipos celulares en los pulmones, el corazón, hígado e intestinos.
4. Bien, si queremos impedir la replicación viral bloqueando esta primera etapa, de lo que se trata es de impedir la interacción proteína S- receptor ACE2 (iv). Cómo?
5. La mayoría de las estrategias farmacéuticas diseñadas y en desarrollo están dirigidas a impedir esta interacción usando anticuerpos. Cómo vimos ya, la proteína S es un componente viral muy prominente, así que nuestro sistema inmunológico lo reconoce y puede producir anticuerpos que lo neutralicen. Si tenemos anticuerpos neutralizantes que se una la proteína S, esta no podrá unirse al ACE2, y se impide el ciclo viral. Cómo llegar a tener anticuerpos neutralizantes?
6. Hay dos estrategias fundamentales. Inmunización activa, esto es, vacunas. En este caso nuestro organismo recibe partes del virus, como la proteína S, el virus completo inactivado o con patogénesis atenuada, nuestro sistema inmune lo reconoce como algo extraño y produce- activamente- los anticuerpos neutralizantes. Más adelante pondré una tabla con todos los proyectos en curso con esta vía. La otra, es la inmunización pasiva, en la cual la persona infectada recibe anticuerpos neutralizantes del suero de personas convalecientes. Es decir, de personas que ya pasaron la infección por SARS-CoV-2 y cuyo sistema inmunológico produjo estos anticuerpos. Esta vía está siendo impulsada en New York y ya tiene resultados clínicos preliminares en China. Además, fue probada anteriormente para SARS-CoV y Ébola. Su ventaja es que, a diferencia de la inmunización activa (vacuna) puede ser aplicada inmediatamente pues ser trata una estrategia con más de un siglo de utilización (1890).
Hoy propongo usar la Virología para entender algunas de las estrategias de intervención farmacéutica que están siendo desarrolladas para frenar el avance del SARS-CoV-2.
Los virus son básicamente complejos macromoleculares constituídos por ácidos nucleicos (ADN o ARN), proteínas y en algunos casos (lípidos). Los virus no pueden replicarse de forma independiente por lo que necesitan infectar una célula para, tras varias etapas, producir una progenie. De manera general estas etapas son: unión a la célula, entrada, síntesis macromolecular con replicación del genoma, ensamblaje de los nuevos viriones y liberación de la progenie. De lo que se trata entonces es de conseguir bloquear alguna de estas etapas. Comenzando por donde debe ser, analicemos qué estrategias podemos usar para impedir la unión.
1. Lo que ven en i) - superior izquierda - es una representación gráfica del SARS-CoV-2, que es un virus envuelto. Esto significa que su genoma (ARN de simple cadena) está protegido por una capa lipoproteica, la envoltura. Dentro del grupo de proteínas virales que conforman la envoltura del SARS-CoV-2 como de su primo SARS-CoV, está la proteína S (de spike), antireceptor viral, y que como se observa una proteína muy expuesta. Esto es clave. La proteína S media el primer contacto (unión) del virus con la célula hospedera - a ser infectada -.
2. Como la envoltura (ii) es una estructura lipoproteica (tiene lípidos), es susceptible a los detergentes. Los jabones y detergentes destruyen la integridad de la envoltura, dejando al virus sin antireceptor y al genoma viral expuesto antes de entrar a la célula, lo que provoca su degradación. No envoltura, no partícula viral infectiva, no unión, no infección. No nada. Lavarse las manos aunque no es una intervención farmacéutica, es la estrategia más eficiente, barata y segura que tenemos para impedir la infección por SARS-CoV-2. Y otros virus!
3. Los virus se unen a las células que infectan a través de receptores de superficie, que pueden ser una o varias moléculas. La unión del SARS-CoV-2 con nuestras células se produce a través del reconocimiento entre la proteína S (spike o espícula) y la ACE2 (iii) (receptor), una molécula que se encuentra en la superficie de diferentes tipos celulares en los pulmones, el corazón, hígado e intestinos.
4. Bien, si queremos impedir la replicación viral bloqueando esta primera etapa, de lo que se trata es de impedir la interacción proteína S- receptor ACE2 (iv). Cómo?
5. La mayoría de las estrategias farmacéuticas diseñadas y en desarrollo están dirigidas a impedir esta interacción usando anticuerpos. Cómo vimos ya, la proteína S es un componente viral muy prominente, así que nuestro sistema inmunológico lo reconoce y puede producir anticuerpos que lo neutralicen. Si tenemos anticuerpos neutralizantes que se una la proteína S, esta no podrá unirse al ACE2, y se impide el ciclo viral. Cómo llegar a tener anticuerpos neutralizantes?
6. Hay dos estrategias fundamentales. Inmunización activa, esto es, vacunas. En este caso nuestro organismo recibe partes del virus, como la proteína S, el virus completo inactivado o con patogénesis atenuada, nuestro sistema inmune lo reconoce como algo extraño y produce- activamente- los anticuerpos neutralizantes. Más adelante pondré una tabla con todos los proyectos en curso con esta vía. La otra, es la inmunización pasiva, en la cual la persona infectada recibe anticuerpos neutralizantes del suero de personas convalecientes. Es decir, de personas que ya pasaron la infección por SARS-CoV-2 y cuyo sistema inmunológico produjo estos anticuerpos. Esta vía está siendo impulsada en New York y ya tiene resultados clínicos preliminares en China. Además, fue probada anteriormente para SARS-CoV y Ébola. Su ventaja es que, a diferencia de la inmunización activa (vacuna) puede ser aplicada inmediatamente pues ser trata una estrategia con más de un siglo de utilización (1890).
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